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自2022年中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所發(fā)出《獸用普通內(nèi)服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則(征求意見稿)》(以下簡稱:獸藥溶出指導(dǎo)原則)后,獸藥的溶出便已提上日程。今天小編就此指導(dǎo)原則來和《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》(以下簡稱:人用藥品溶出指導(dǎo)原則)做一個(gè)對(duì)比,看看它們有何區(qū)別:
1、兩份“指導(dǎo)原則”的作用差異
從作用來看,兩份“指導(dǎo)原則”的描述是一致的。
獸藥溶出指導(dǎo)原則(“概述”部分截?。?/p>
人用藥品溶出指導(dǎo)原則(“背景”部分截?。?/p>
但從側(cè)重點(diǎn)看,獸藥溶出指導(dǎo)原則將“指導(dǎo)新獸用制劑的研發(fā)”放在了首wei,說明這是“溶出在獸藥領(lǐng)域的一次推廣”,主要側(cè)重指導(dǎo)生產(chǎn)及建立/完善標(biāo)準(zhǔn),待整個(gè)獸藥溶出體系逐漸成熟,才會(huì)將之納入質(zhì)量控制及一致性評(píng)價(jià)體系。所以在“指導(dǎo)原則”執(zhí)行之后,企業(yè)會(huì)有一段時(shí)間用做方法開發(fā)或者調(diào)整。
2、生物主體的差異
根據(jù)藥物的溶解性和滲透性,獸藥溶出和人用藥溶出對(duì)于藥物的分類原則是一樣的,都是分為四類。而分類原則可作為制定體外溶出度質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù),也可用于預(yù)測能否建立良好的體內(nèi)-體外相關(guān)性(IVIVC)。
不同的是,由于獸藥和人用藥相比,有不同種屬特異性(雞和牛)以及同種屬亞種特異性(如反芻牛和反芻前的牛),因此,獸藥注冊(cè)分類時(shí)需要考慮不同靶動(dòng)物各種胃腸道pH值、各種胃/腸液體積和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。這些因素會(huì)涉及溶出實(shí)驗(yàn)中參數(shù)的差異,這些差異小編在下文中會(huì)提到。
3、溶出標(biāo)準(zhǔn)建立
建立體外溶出度標(biāo)準(zhǔn)的目的是保證藥品批次間質(zhì)量的一致性,并提示可能的體內(nèi)生物利用度問題。溶出方法的建立,首先需要明確溶出度控制方法的選擇,對(duì)單點(diǎn)檢測和兩點(diǎn)檢測,兩個(gè)指導(dǎo)原則都是分別對(duì)應(yīng)快速溶出的高溶解性制劑以及水溶性差,且緩慢溶解的制劑做出了相同的規(guī)定,這兩種方法側(cè)重反應(yīng)制劑的溶出特性以及質(zhì)量控制。
人用藥品溶出指導(dǎo)原則中的兩種溶出控制方法
獸藥溶出指導(dǎo)原則中的三種溶出控制方法
不同的是,獸藥溶出指導(dǎo)原則將多點(diǎn)檢測獨(dú)立出來作為第三個(gè)方法“溶出曲線”,意在突出一致性評(píng)價(jià)及生物等效性豁免的研究。而這兩項(xiàng)研究,尤其是一致性評(píng)價(jià),在近些年中的實(shí)際應(yīng)用情況看來,有各種不確定性,影響了這項(xiàng)工作的開展,而獸藥溶出指導(dǎo)原則的這一舉措其實(shí)是為了進(jìn)一步規(guī)范一致性評(píng)價(jià)而做的鋪墊。
選好了適合的溶出方法,那么下一步就是建立標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于新化合物制劑(新藥)溶出度標(biāo)準(zhǔn)的建立、特例-兩點(diǎn)溶出試驗(yàn)、圖或效應(yīng)面法等絕大多數(shù)項(xiàng)目,兩份指導(dǎo)原則的內(nèi)容是一致的,唯du在仿制藥溶出標(biāo)準(zhǔn)的建立上,由于獸藥溶出在國內(nèi)并沒有藥典/法規(guī)參考,故其只能通過參照國外藥典/法規(guī)的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)建立。
上面說了那么多,很多人可能最關(guān)心的還是溶出試驗(yàn)的主體部分,那么我們下面就談?wù)劊?/p>
溶出試驗(yàn)條件
1
儀器和方法
對(duì)于溶出儀的生產(chǎn)商和使用者來說,儀器上任何參數(shù)的細(xì)微改動(dòng)都會(huì)對(duì)其造成很大的麻煩,他們自然希望獸藥和溶出可以共用一套溶出儀。而獸藥溶出指導(dǎo)原則也確實(shí)考慮到了這一點(diǎn),籃法和槳法作為目前zui常用的溶出度測定方法,具有裝置簡單、耐用及標(biāo)準(zhǔn)化的特點(diǎn),適用于大部分內(nèi)服固體制劑的特點(diǎn)。為此,獸藥溶出指導(dǎo)原則也推薦使用相同的儀器和方法。
2
溶出參數(shù)
溶出方法中,溫度和轉(zhuǎn)速的設(shè)定主要參考腸胃環(huán)境溫度以及蠕動(dòng)情況,兩個(gè)指導(dǎo)原則對(duì)于溶出參數(shù)的設(shè)置是一致的:
所有普通內(nèi)服制劑的溶出試驗(yàn)均應(yīng)在37±0.5℃的條件下進(jìn)行。
3
溶出介質(zhì)
溶出介質(zhì)的作用是盡可能模擬受體生理?xiàng)l件,這樣可以從藥品體內(nèi)行為的角度,更好地理解體外溶出數(shù)據(jù)。對(duì)于獸藥和人用藥品溶出介質(zhì)種類上的選擇,兩者都是選擇了鹽酸溶液、醋酸鹽緩沖液以及磷酸鹽緩沖液。
雖然緩沖液種類以及配制方法一致,但是因?yàn)楂F類種類繁多,內(nèi)環(huán)境與人體差異較大,所以獸藥溶出在溶出介質(zhì)pH的選擇上會(huì)有一些差異:
不過這一點(diǎn)差異,在實(shí)際操作中也只是表現(xiàn)在溶出介質(zhì)配制過程中添加的0.2mol/L氫氧化鈉溶液體積稍有增加而已,并不會(huì)增加工作量。
總結(jié):
《獸用普通內(nèi)服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》實(shí)際脫胎于《口服固體制劑溶出度試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》,兩者內(nèi)容基本一致,只是獸藥溶出指導(dǎo)原則根據(jù)獸藥的特點(diǎn),以及法規(guī)現(xiàn)狀,對(duì)某些描述性的內(nèi)容進(jìn)行了補(bǔ)充和說明??蛻粼陂_展獸藥溶出的時(shí)候,可以沿用或者參照常規(guī)口服固體制劑溶出試驗(yàn)的儀器、方法及參數(shù),而需要注意的是:根據(jù)不同動(dòng)物的特異性,針對(duì)不同動(dòng)物用藥的溶出試驗(yàn),需要選擇合適pH的溶出介質(zhì)。
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